简文皇帝名叫司马昱，字道万，是晋元帝最小的儿子。他自幼就聪慧过人，深得元帝喜爱。郭璞见到他后，曾对人说：“振兴晋朝国运的，必定是这个人。”等司马昱长大成人，他为人清净虚无、少有欲望，尤其擅长谈论玄学。
永昌元年，晋元帝下诏书说：“先公武王、先考恭王曾统治琅邪。如今王位世代传承，却还没有确定继承人，祭祀之事无人主持，朕常常为此痛心。儿子司马昱仁爱明智、有见识度量，能够虔诚地供奉宗庙，以告慰无尽的恩情。现封司马昱为琅邪王，食邑仍为会稽、宣城等地。”咸和元年，司马昱的生母郑夫人去世。当时他年仅七岁，号啕大哭、悲痛欲绝，坚决请求为母亲服重丧。晋成帝怜悯他，答应了他的请求，所以将他改封为会稽王，还任命他为散骑常侍。咸和九年，他升任右将军，加授侍中。咸康六年，又晋升为抚军将军，兼任秘书监。
建元元年夏五月癸丑日，晋康帝下诏说：“太常一职负责祭祀天地，同时掌管宗庙事务，这个职位的责任，可以说是非常重大了。因此从古至今，选拔担任此职的人，无不精心挑选当时德高望重且兼具儒雅风度的人。会稽王叔父崇尚清虚之道，追求志向从不倦怠，在朝堂上悠然自得，时常发表议论。现让他兼任太常，原有官职依旧保留。”
永和元年，崇德太后临朝听政，司马昱进位为抚军大将军，总领尚书省六条事务。永和二年，骠骑将军何充去世，崇德太后下诏让司马昱专门总理朝廷的各项事务。永和八年，司马昱进位为司徒，但他坚决推辞，没有接受任命。晋穆帝举行冠礼后，司马昱叩头请求归政于穆帝，穆帝没有答应。
废帝即位后，因为琅邪王没有继承人，司马昱又被改封为琅邪王，同时他的儿子司马昌明被封为会稽王。司马昱坚决推辞，所以虽然被封为琅邪王，但仍然保留会稽王的称号。太和元年，司马昱进位为丞相、录尚书事，被特许入朝时不用小步快走，朝拜时司仪不直呼其名，可以佩剑穿鞋上殿，还赐给他羽葆、鼓吹乐队以及持班剑的武士六十人，他又一次坚决推辞。
等到废帝被废黜，皇太后下诏书说：“丞相、录尚书事、会稽王，出身于中宗一系，品德高尚、声名美好，才华出众、心境清虚，精神超脱于世俗事务之外。因为他众望所归，所以辅佐了三代帝王。他推行道德教化，人们的期望都寄托在他身上，这种情况已经持续很久了。应当顺从天意和民心，让他统领天下。主管官员要明确依照旧有的典章制度，按时执行。”于是大司马桓温率领百官进入太极前殿，准备好皇帝的车驾仪仗，到会稽王府邸迎接司马昱。司马昱在朝堂上更换服装，头戴平巾帻，身穿单衣，面朝东恭敬地拜受皇帝的玺绶，登基为帝。
咸安元年冬十一月己酉日，司马昱登上皇帝之位。桓温出兵驻扎在中堂，下令军队屯守护卫。乙卯日，桓温上奏请求废黜太宰、武陵王司马晞以及他的儿子司马总。皇帝下诏让魏郡太守毛安之率领所统领的士兵在宫殿内担任宿卫，同时改年号为咸安。庚戌日，派遣兼太尉周颐到太庙祭告。辛亥日，桓温派弟弟桓秘逼迫新蔡王司马晃到西堂，让他自己陈说与太宰、武陵王司马晞等人谋反之事。皇帝面对此事痛哭流涕，桓温将他们都逮捕交付廷尉处置。癸丑日，杀掉了东海王的两个儿子以及他们的母亲。
当初，皇帝司马昱因为心性冲淡、谦虚尊贵，历经辅佐三代帝王，桓温向来对他敬畏忌惮。刚即位时，桓温撰写了言辞想要亲自向皇帝陈述，皇帝接见他时，对着他悲伤哭泣，桓温害怕得说不出话来。到了此时，有关部门秉承桓温的旨意，上奏请求诛杀武陵王司马晞，皇帝不答应。桓温再三坚持，皇帝亲手写下诏书回复说：“如果晋朝的国运长久，你就应当奉行之前的诏书。如果大运已去，那就请给贤能之人让路。”桓温看了诏书，吓得流汗，脸色大变，不敢再提此事。乙卯日，废黜司马晞和他的三个儿子，将他们流放到新安。丙辰日，把新蔡王司马晃流放到衡阳。戊午日，皇帝下诏说：“王室多有变故，穆帝、哀帝过早离世，皇室继承人很早就发生变动，皇位无人主持。东海王凭借与先帝是同母弟弟的近亲关系，入朝继承大统，在位多年，却昏庸无道扰乱纲常，人伦道德沦丧，大祸即将降临，这样我祖宗的神灵都不知该依托何处。皇太后深深担忧皇室基业，适时定下大计。大司马顺应天命人心，协同神明般的谋略，亲自率领诸侯，恭敬地接受明确的命令。如今阴霾既已清除，国家大政得以清平，于是顾及到朕，让朕仰承宏大的帝业。即使是伊尹安定殷朝，霍光安定汉室，也比不上此番功绩。朕德行浅薄，愧居皇位，实在害怕能力微薄，不能承担重任，战战兢兢，不知如何才能成功治理国家。想要与天下百姓一起开创新局面，特此大赦天下，全国欢庆五日，文武官员都晋升两级，孝顺、忠贞以及鳏寡孤独之人，每人赐米五斛。”己未日，赏赐给桓温的军队三万人，每人布一匹，米一斛。庚申日，加封大司马桓温为丞相，桓温没有接受。辛酉日，桓温从白石回师，于是镇守姑孰。任命冠军将军毛武生都督荆州的沔中、扬州的义城等地军事。十二月戊子日，下诏因为京都有多年的储备，暂时停止一年的物资运输。庚寅日，废黜东海王司马奕为海西公，食邑四千户。辛卯日，初次在太庙进献酃渌酒。
咸安二年春天正月辛丑日，百济、林邑的国王各自派遣使者进贡本地特产。二月，苻坚在辽东讨伐慕容桓，将其消灭。三月丁酉日，皇帝下诏说：“我辅佐三代帝王，却没能让当时的世道实现太平，甚至导致海西公德行有失，几乎颠覆了皇室的国运。幸亏祖宗神灵保佑，皇太后贤良得体顺应时势，藩王辅臣忠诚贤能，百官齐心协力，才能扫除天空中的阴霾，让光辉照耀宇宙。于是我以渺小之身，位居王公之上，希望依靠众多贤才，来弥补我的不足。重视根本、抑制末节，杜绝浮华竞进之风，让清正与污浊分流，贤能与无能区分，官员没有不良政务，士人没有诽谤怨言。若没有奖惩劝勉，那么道德礼仪又如何施行呢？况且强大的敌寇尚未消灭，劳役也没有停止，只要不是军国大事和祭祀的关键所需，那些华丽装饰、耗费繁多的用度都要节省。那些隐居在深谷的贤才，以及在尘世中随波逐流的士人，虽然他们志向高远，潜藏在幽静的山林中，但委屈一下他们高尚的操守，来成就辅佐国家的美事，与只满足于寄情山水、隐居丘壑，顾全个人的高洁却忘却兼济天下的大义相比，哪一种更好呢？古人能在过去招揽贤才，这也是我如今虚心期盼的。朝廷内外的百官，各自勤勉于本职工作，要让善举都能上达，恶行都能知晓，使诗人不会有对官员尸位素餐的讽刺，而我也能实现虚心求贤的愿望。”癸丑日，又下诏说：“我继承祖宗的宏大基业，却对为政之道有所欠缺，害怕不能妥善治理国家，延续先辈的功业，日夜忧惧，如同涉足深泉。幸亏宰辅忠诚贤德，谋略如同伊尹、吕望，诸侯大臣们竭尽忠诚，齐心协力，朝廷内外都尽到辅佐的职责，文武官员展现出奋不顾身的气节，希望凭借这样的局面，最终能实现国家的昌盛。每当想到战争没有停止，公私都疲惫不堪，藩镇有治理疆土的事务，出征戍边的将士怀着思乡之情，有的在战场上直至白发苍苍，忠诚辛劳却未得到表彰，有的长期在外服役，家中毫无积蓄，我何尝不是天未亮就起床，半夜还难以入睡。虽然不能亲自安抚巡视他们，但也想让他们明白我的心意。可派遣大使前往大司马处，并慰问各地长官，直至戍边将士，宣告诏书，进行犒赏，了解他们的需求。还要斟酌赏赐，务必做到普遍周全。”乙卯日，下诏说：“过去变故之后，各项制度尚未完备，众官员的日常俸禄，都比较微薄，这也是顺应时势。然而官员在朝为官，俸禄却难以维持生计，这不符合常理。如今物资储备逐渐丰富，可以考虑增加俸禄。”豫章出现了驺虞（传说中的仁兽）。
夏天四月，将海西公迁徙到吴县西柴里。追贬庾皇后为夫人。六月，派遣使者任命百济王余句为镇东将军，兼任乐浪太守。戊子日，前护军将军庾希起兵反叛，从海陵进入京口，晋陵太守卞眈逃到曲阿。秋天七月壬辰日，桓温派东海内史周少孙讨伐庾希，将其擒获，在建康街市斩首。己未日，立会稽王司马昌明为皇太子，皇子司马道子为琅邪王，兼任会稽内史。就在这一天，皇帝在东堂驾崩，享年五十三岁。葬于高平陵，庙号为太宗。遗诏让桓温辅政，依照诸葛亮、王导辅佐朝政的旧例。
简文皇帝司马昱年少时就风度翩翩，容貌举止优雅，他一心专注于典籍学问，不把居住环境放在心上，即使坐席上落满了灰尘，他也能安然处之。
曾经，他与桓温和武陵王司马晞同乘一辆车游览版桥。途中，桓温突然命令奏响鼓乐、吹响号角，让车马疾驰、士卒奔跑，想借此观察司马昱的反应。司马晞非常惊恐，请求下车，而司马昱却神态安然，毫无惧色，桓温从此对他既忌惮又佩服。
桓温掌握着文武大权，多次建立大功，再加上他废立皇帝的举动，威势震动了朝廷内外。司马昱虽然身处尊贵的皇位，却只能拱手沉默，谨守为君之道罢了，还常常担心被桓温废黜。
在此之前，火星（荧惑）进入太微星垣，不久海西公就被废黜了。等到司马昱登基，火星又一次进入太微星垣，司马昱对此非常厌恶。当时中书郎郗超正在值班，司马昱便把他召进来，对他说：“寿命的长短，我原本并不在意，但是应该不会再出现之前（海西公被废）那样的事情了吧！”郗超回答说：“大司马桓温正在对内稳固国家社稷，对外拓展军事谋划，那种不寻常的事情，我用全家性命担保不会发生。”
等到郗超请假回去探望父亲时，司马昱对他说：“代我向令尊大人问好，国家的事情，竟然到了这种地步！这都因为我不能用道义来匡正和护卫国家，心中的惭愧和叹息之深，言语实在难以表达。”接着，他吟诵庾阐的诗“志士痛朝危，忠臣哀主辱”，不禁泪流满面，沾湿了衣襟。
司马昱虽然神识清朗、心境恬适，但却没有拯救天下的远大谋略，所以谢安说他是晋惠帝那一类的人，只不过清谈方面稍微强一些罢了。僧人支道林曾经说“会稽王（司马昱）有高远的体貌却没有高远的神韵”。谢灵运考察他的行为事迹，也认为他是像周赧王、汉献帝那样（懦弱无能）的人。