第四节 新一代免疫检查点抑制剂

尽管PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4单抗近年来在肿瘤治疗中取得了巨大成功，但仍有一部分患者对治疗无反应或产生耐药，因而最近有许多研究聚焦于靶向抑制型受体（LAG-3、TIM3、TIGIT和BTLA）和B7家族的配体（VISTA、B7-H3等），这可能是新一代ICIs的发展方向。

1.淋巴细胞活化基因3

LAG-3是新一代ICIs的热门靶点，主要表达于活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞；LAG-3和CD4是同源蛋白，但能以更高的亲和力与MHCⅡ结合，主要通过抑制MHC-TCR信号转导抑制T淋巴细胞活性，TME中持续的抗原刺激导致LAG-3过度表达，造成T淋巴细胞衰竭而诱发肿瘤，阻断LAG-3可以重新激活免疫反应杀伤肿瘤细胞（图1-1C）。瑞拉利单抗（relatlimab）是进入临床的第一个的LAG-3单抗，RELATIVITY-047临床试验（Ⅱ/Ⅲ期）结果显示转移性或不可切除的黑色素瘤的一线治疗中，瑞拉利单抗联用纳武利尤单抗组较纳武利尤单抗单药组显著延长了患者的中位无进展生存期（median progression free survival， mPFS）（10.12个月vs. 4.63个月），且具有可控的安全性。LAG-3被誉为继PD-1/PD-L1之后新一代肿瘤免疫治疗靶点，具有巨大的应用前景，目前已开发出20余种针对LAG-3的抗体，包括LAG-3阻断性抗体如瑞拉利单抗、Sym022、TSR-033、REGN3767、LAG525、INCAGN2385-101、MK-4280和BI754111等，以及双特异性抗体如MGD013（抗PD-1/LAG-3）、FS118（抗LAG-3/PD-L1）和XmAb22841（抗CTLA-4/LAG-3）等。

2.T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白3

TIM3也是一种负调控的免疫检查点，在T淋巴细胞、Treg细胞、DC、NK细胞和巨噬细胞表面表达。TIM3有4个配体（Gal-9、PS、HMGB1和CEACAM-1），TIM3与其主要配体Gal-9（半乳糖凝集素-9）结合导致辅助性T淋巴细胞凋亡而抑制肿瘤免疫应答。有研究发现TIM3在PD-1耐药的肿瘤中表达上调，这可能是PD-1单抗发生耐药的机制之一。目前已开发出多种针对TIM3的抗体，包括靶向TIM3的TSR-022、MBG453、cobolimab等，双特异性抗体如LY3415244（抗TIM3/PD-L1）、RO712661和AZD7789（抗TIM3/PD-1）等。现国内外尚无TIM3药物上市，目前初步观察到有抗肿瘤活性，但需Ⅱ/Ⅲ期试验进一步验证。

3.T淋巴细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白

TIGIT（VS.TM3/VS.IG9）是脊髓灰质炎病毒受体（PVR）家族成员，是含Ig及ITIM结构域的T淋巴细胞和NK细胞共有的抑制性受体。TIGIT与CD226竞争性结合表达于DC表面的CD155，阻碍了CD226介导的免疫激活而抑制免疫细胞活性，TIGIT同时也会抑制NK细胞的细胞毒性，且TIGIT在Treg细胞高表达也造成其抑制功能增强。目前已有20余种针对TIGIT的抗体药物进入临床试验，包括靶向TIGIT的单抗，如已进入Ⅲ期的替瑞利尤单抗、MK-7684、BMS-986207、BGB-A1217和AB154，及双特异性抗体如AZD-2936、IBI-321（抗TIGIT/PD-1），HLX-301（抗TIGIT/PD-L1）和AK130（抗TIGIT/TGF-β）等。Ⅱ期CITYSCAPE研究结果显示在PD-L1阳性、局部晚期不可切除或转移性NSCLC的一线治疗中，替瑞利尤单抗联合阿替利珠单抗较阿替利珠单抗单药组提高了患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）（31.3% vs. 16.2%）和mPFS（5.4个月vs. 3.6个月），但安全性有待进一步评估。

4.VISTA

VISTA（V-domain Ig suppressor of T cell activation）亦被称为Dies1、PD-1H，属于B7家族成员，胞外结构域和PD-L1同源，主要在T淋巴细胞、单核细胞、骨髓细胞和中性粒细胞表达，VISTA与其配体VS.IG-3结合后，可抑制T淋巴细胞增殖和分化，阻断VISTA可增加肿瘤的免疫浸润，减少骨髓来源的Treg细胞生成，改善TME的免疫抑制。目前已研发出3种VISTA单抗，包括VS.TB112、BMS-767和SG7。VS.TB112在Ⅰ期临床试验中已被终止（原因不详），BMS-767单抗是唯一的pH选择性阻断抗体，而SG7可能比其他2个单抗毒性小。CA-170是一款选择性靶向PD-L1和VISTA的口服小分子双重拮抗剂，是目前研发进度最快的VISTA靶向药，在经治但ICI未知的NSCLC中疗效和安全性良好，目前处于Ⅱ/Ⅲ期临床试验中。

5.B7-H3

B7-H3（CD276）是一种跨膜蛋白，属于B7免疫共刺激和共抑制家族成员，其配体尚不明确。早先被证明主要是作为共刺激受体，促进T淋巴细胞增殖，诱导细胞毒性T淋巴细胞，选择性地刺激IFN-γ而产生免疫刺激功能；后来更多证据表明B7-H3在免疫细胞中主要发挥共抑制作用，促使肿瘤细胞逃避免疫监视。B7-H3在黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞中高表达，因此，靶向B7-H3可以解除肿瘤的免疫抑制，增强对肿瘤的杀伤。目前，针对B7-H3靶标的单抗、双抗、抗体偶联药物、CAR-T等不断涌现。其中依布妥组单抗（MGA271）是首款靶向B7-H3蛋白，具有Fc优化功能的单克隆抗体，在一项头颈部鳞癌的Ⅱ期临床试验中联合PD-1单抗治疗获得了33.3%的ORR，其余药物还在Ⅰ期临床试验中。

6.诱导性共刺激分子

ICOS（CD278）是一种T淋巴细胞共刺激受体，在活化的T淋巴细胞上表达，ICOS配体则在B淋巴细胞、巨噬细胞和DC等抗原呈递细胞上表达，ICOS共刺激受体的作用主要是增强T淋巴细胞的抗肿瘤活性，单独使用ICOS共刺激受体激动剂或与共抑制剂联用有望提高抗肿瘤免疫疗法的应答率，该靶点目前尚无药物获批上市。

7.B/T淋巴细胞衰减因子

BTLA（CD272）是一种共抑制性受体，表达于活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞。肺癌、黑色素瘤、结直肠癌和淋巴瘤等肿瘤高表达其配体HVEM，与BTLA结合后可抑制淋巴细胞的杀伤功能。阻断BTLA与其配体的结合，可抑制肿瘤的免疫逃逸，而BTLA单抗与PD-1/PD-L1单抗联用也有较大潜力。该靶点尚无药物获批上市，最快的处于Ⅰ/Ⅱ期的临床试验阶段，JS004是全球第一款获批进入临床的BTLA单抗，目前处于晚期肺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中。其他在研单抗还包括ANB032和HFB-200603均处于Ⅰ期临床试验阶段。