第三节　免疫治疗相关皮肤毒性典型病例

病例1　一例PD-1抑制剂致中毒性表皮坏死松解症病例

病例概要

一、病例资料

患者，女性，71岁。主诉全身泛发红斑、糜烂伴疼痛，逐渐加重10d。

现病史：患者2017年7月发现纵隔恶性肿瘤，曾于外院治疗，效果不佳。为进一步治疗，于2018年5月转入××医院，接受依托泊苷+卡铂方案化疗4周期及胸部局部放疗12次。期间，基因检测示EGFR Exon19-del突变。2019年2月根据基因检测结果，采用安罗替尼12mg q.d.治疗原发纵隔恶性肿瘤。安罗替尼治疗期间曾出现面部、颈部及背部反应性红斑、丘疹，伴有瘙痒，口服抗组胺及外用糖皮质激素治疗后皮疹消退。二代基因测序示患者无PD-1抑制剂绝对禁忌证。但是，患者年龄大，一般情况差，合并肺部感染、贫血等，且胸腺恶性肿瘤尚无免疫治疗适应证，仅有文献报道，存在免疫性炎症诱导致病情恶化甚至缩短生存期可能。家属知情同意，接受风险，患者于2019年2月15日接受帕博利珠单抗100mg静脉治疗，无明显不适，出院。7d后，患者出现全身多处泛发红斑、糜烂，以面部、颈部为主；查体见颈部皮肤表皮剥脱，疼痛明显；皮损进展，左肩、右手臂、双膝及背部出现表皮松解。2月27日，患者在当地医院采用甲泼尼龙40mg q.d.治疗皮疹，头孢曲松2g q.d.抗感染治疗。治疗5d，患者病情无好转，遂来院就诊。起病以来，患者出现发热、咳嗽、精神萎靡，1年来体重下降5kg，无消化道不适等症状。

既往史：糖尿病病史；2018年8月确诊下肢静脉血栓形成（已放置下肢静脉滤网）；否认食物过敏史；否认家族类似病史和恶性肿瘤病史。

体格检查：生命体征平稳，一般情况差，精神萎靡。体温37.2℃，脉率101次/min，血压154/78mmHg。系统检查未见异常。全身浅表淋巴结未触及肿大，双下肢凹陷性水肿。皮肤专科检查：全身弥漫性红斑，大片融合性表皮剥脱，以颈部、背部、臀部、膝部为主（图1-5），尼科利斯基征阳性，部分表皮剥脱可见鲜红色糜烂面，无明显渗出。表皮剥脱面积为48%BSA。口腔黏膜糜烂、口周水疱及溃疡。

实验室及辅助检查：血常规示白细胞计数6.84×109/L，中性粒细胞百分率85.7%，血红蛋白79g/L；电解质检查示低钾血症（钾3.41mmol/L）；随机血糖升高（26.88mmol/L），低蛋白血症（白蛋白32g/L），尿素12.2mmol/L，实际碳酸氢根26.3mmol/L。

二、临床诊断

①重症多形红斑/中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN），与PD-1抑制剂有关，irAEs Ⅳ级；②原发胸腺恶性肿瘤。

三、治疗过程

永久终止PD-1抑制剂治疗。给予甲泼尼龙40mg q.d.，静脉注射免疫球蛋白20mg q.d.×3，头孢曲松钠、莫西沙星抗感染；加强皮肤护理，局部外用莫匹罗星软膏，油纱布外敷保护；加强营养支持，输注白蛋白，维持水电解质、酸碱平衡；加强口腔护理，予胰岛素控制血糖、肝素抗凝等对症支持治疗。根据皮损恢复情况，激素每3d逐渐减量至10mg q.d.。2周后，患者皮损明显好转，见新生皮肤生成，仅腰骶部受压部位有糜烂皮损，出院随访。

四、病例总结

本例患者临床诊断为重症多形红斑/中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）（与PD-1抑制剂有关，irAEs Ⅳ级）。诊断依据：①老年女性，71岁；②全身泛发疼痛性红斑、糜烂2个月；③全身弥漫性红斑，大片融合性表皮剥脱；④尼科利斯基征阳性；⑤口腔、会阴黏膜糜烂；⑥皮肤组织病理学检查示表皮下大疱；⑦低钾血症；⑧原发胸腺恶性肿瘤病史。

诊断明确后，予患者永久终止PD-1抑制剂，以及系统糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、系统抗生素抗感染等综合治疗。2周后，患者皮损明显好转，出院随访。

病例2　一例PD-1抑制剂致大疱性类天疱疮病例

病例概要

一、病例资料

患者，男性，55岁。主诉全身皮疹伴疼痛3个月，逐渐加重。

现病史：患者7年前发现肝脏肿瘤，曾在外院行3次肿瘤介入切除手术。于2020年复发，同年11月9日再次行介入手术，术后予PD-1抑制剂（特瑞普利单抗）180mg/2周静脉滴注。于PD-1抑制剂第五个疗程后，出现上肢散在瘙痒性红斑，外用糖皮质激素后好转，但病程中皮疹反复出现。近2周，皮疹加重，广泛累及躯干、四肢，呈红斑、水疱、血疱，疱壁紧张，疱液清亮，剧烈瘙痒。外用糖皮质激素无效，抗感染治疗无效。无发热、口腔溃疡，无生殖器糜烂、溃疡及其他不适。

既往史：有慢性乙型肝炎病史，长期服用恩替卡韦。无高血压、糖尿病、自身免疫性疾病等慢性病史。

家族史：家族中无其他类似患者及恶性肿瘤患者。

体格检查：生命体征平稳，一般情况尚可，系统检查未见异常，未触及肿大淋巴结。皮肤专科检查：躯干、四肢可见水肿性红斑，大小不等水疱、大疱、血疱，疱壁紧张，有融合倾向，部分糜烂面上有血痂，尼科利斯基征阴性，水疱累及35%BSA（图1-6）。口腔、外生殖器未见皮疹。腹部可见长约15cm陈旧性手术瘢痕。

实验室及辅助检查：血常规示嗜酸性粒细胞计数升高（1.30×109/L）。IgE升高（1 070.0IU/mL）。水、电解质、肝肾功能检查未见异常。腹部损害组织病理检查示：表皮下水疱伴中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润（图1-7）。直接免疫荧光：C3基底膜带线状荧光沉积（弱阳性）；间接免疫荧光IgG阳性：基底膜带线状荧光+棘细胞间荧光沉积；C3阳性：棘细胞间荧光沉积。抗BP180抗体113.50U/mL（+）（正常参考值：＜9.0U/mL），抗BP230抗体8.18U/mL（+）（正常参考值：＜7.0U/mL），抗桥粒芯糖蛋白1抗体10.30U/mL（-），抗桥粒芯糖蛋白3抗体7.37U/mL（-）。

二、临床诊断

①大疱性类天疱疮，与PD-1抑制剂有关，irAEs Ⅲ级；②原发肝细胞恶性肿瘤。

三、治疗过程

暂停PD-1抑制剂。给予甲泼尼龙40mg q.d.治疗，同时外用艾洛松、复方多黏菌素B，辅以护胃、补钾、补钙等对症支持治疗。用药第3天，红斑面积开始渐渐缩小，水疱、糜烂逐渐结痂、吸收。门诊随访至今。泼尼松逐渐减量，皮疹消退，仅留有色素沉着。ICIs治疗仍暂停。

四、病例总结

本例患者临床诊断为大疱性类天疱疮（与PD-1抑制剂有关，irAEs Ⅲ级）。诊断依据：①老年男性，55岁；②上肢瘙痒性红斑2个月，躯干、四肢瘙痒性红斑、水疱2周；③疱壁紧张，疱液清亮；④尼科利斯基征阴性；⑤口腔、会阴黏膜无糜烂；⑥皮肤组织病理学检查示表皮下大疱；⑦直接免疫荧光：C3基底膜带线状荧光沉积（弱阳性）；⑧间接免疫荧光检查血清IgG和C3阳性：基底膜带线状荧光+棘细胞间荧光沉积，棘细胞间荧光沉积；⑨复发性肝恶性肿瘤病史。

PD-1抑制剂相关大疱性类天疱疮，与BP相似，好发于老年人，尤其多见于60岁以上老年人，这可能与老年人恶性肿瘤发病率高有关。目前PD-1抑制剂引起BP的发病机制尚不明确，但有文献认为可能是恶性肿瘤具有特异性抗体，与抗基底膜带抗体存在共同抗原，能够识别致病性抗体BP180和BP230，发生免疫交叉反应，最终导致BP。

诊断明确后，予暂停使用PD-1抑制剂，并采用系统糖皮质激素、局部糖皮质激素软膏治疗，患者皮肤症状好转后出院。门诊随访至今，患者皮疹基本消退，仅留有色素沉着。